Titre : Encapsulation of exenatide in poly-(D,L-lactide-co-glycolide) microspheres produced an investigational long-acting once-weekly formulation for Type 2 diabetes

Auteurs : DeYoung MB, MacConell L, Sarin V, et al.

Référence : Diabetes Technol Ther 2011;13:1145–54

Consulter le résumé de cet article de Young MB, et al. publié dans Diabetes Tech Ther

Titre : Effects of once-weekly dosing of a long-acting release formulation of exenatide on glucose control and body weight in subjects with type 2 diabetes

Auteurs : Kim D, MacConell L, Zhuang D, et al.

Référence : Diabetes Care 2007;30:1487–93

Consulter le résumé de cet article de Kim D, et al. publié dans Diabetes Care

La technologie des microsphères biodégradables de Bydureon permet :

• une exposition systémique, continue à l'exénatide grâce à une administration hebdomadaire^{3, 19}
• Régulation dynamique des taux de glycémie avec des concentrations maximales-minimales moindres pour une tolérance améliorée par rapport à des injections quotidiennes ^{3, 5, 12, 14}
• Aucun besoin de titration et possibilité de modifier le jour de l'administration si nécessaire⁷

L'encapsulation en microsphères permet une libération continue d'exénatide au fil du temps¹²

Adapté avec la permission de DeYoung, et al.¹²

Activités hypoglycémiantes de Bydureon

Le GLP-1 agit en plusieurs endroits de l'organisme^{3, 20-22} :

• Le GLP-1 est une hormone incrétine importante, qui joue un rôle dans l'homéostasie du glucose^{3, 20, 22}

Avec plus de 4,1 millions d'années-patient environ²³

Avec plus de 4,1 millions d'années-patient²⁴

Abréviation : AR GPL-1, agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1

• 170 études achevées avec des résultats pour l'exénatide²⁵
• 73 études en cours²⁵
• > 13 000 patients inclus dans les études en cours²³
• 2 242 publications différentes²⁶
• Données sur 7 ans^{27, 28}
• Plus de 12 ans d'expérience clinique avec l'exénatide

• Première molécule de la classe des GLP1-RA au niveau mondial
• Premier traitement contre le diabète de type 2 administré une fois par semaine
• Plus de 10 ans d'expérience en pratique clinique

Le stylo Bydureon fournit des doses thérapeutiques constantes, jour après jour, semaine après semaine^5,19

Du fait de variances dans les dosages, les schémas posologiques et la conception de l’étude, aucune comparaison directe avec les autres AR GLP-1 ne peut être réalisée
Abréviation : ES, erreur standard

Bydureon en stylo est le seul AR GLP-1 encapsulé dans des microsphères, qui permet une libération prolongée et uniforme.^{3, 5}

Le profil pharmacocinétique de BYDUREON a été déterminé dans un essai de 30 semaines, randomisé, en ouvert, avec comparateur actif. Les concentrations plasmatiques d'exénatide ont été mesurées chez 129 patients recevant BYDUREON.^{5, 19}

Observance du traitement par des AR GLP-1²⁹

Risque relatif avec IC à 95 % (faible = mauvaise observance par rapport à l'exénatide 1x/sem)
^‡‡‡P < 0,001 pour l'exénatide 1x/sem par rapport aux agents comparateurs.
Odds ratio de l'observance ajusté par une régression logistique à variables multiples (parvenant à une proportion de jours couverts de 90 %) au cours de la période de suivi de 6 mois, avec l'exénatide 1x/sem comme référence (n = 22 838).²⁹

66 % des patients recevant le BYDUREON en stylo sont restés sous traitement pendant 3 ans (156 semaines) et 59 % pendant 5 ans.^{6, 8}

• Un traitement une fois par semaine par le stylo BYDUREON peut encore améliorer l'observance du traitement²⁹

Patients naïfs d'AR GLP-1 atteints d'un diabète de type 2 ayant commencé un AR GLP-1 (exénatide 2x/j, exénatide 1x/sem ou liraglutide 1x/j) ont été suivis pendant 6 mois pour mesurer et comparer leur observance à l'AR GLP-1 qu'ils avaient commencé.²⁹

Abréviations : 2x/j, deux fois par jour ; AR GLP-1, agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1 ; 1x/j une fois par jour ; 1x/sem, une fois par semaine

Glycémie moyenne sur 24 heures à la référence, et aux semaines 4 et 10⁴

Les courbes représentent une moyenne de tous les patients de l'étude. Ceci n'est pas une représentation des épreuves pré ou post-prandiales

^§§§La fourchette euglycémique dans cette étude inclut à la fois la GAJ et la GPP.

Réduction significative de la glycémie moyenne pondérée sur 24 heures à 4 semaines et 10 semaines.⁴

Réduction de la glycémie moyenne pondérée sur 24 heures ajustée au placebo⁴:

• À la semaine 4 : -17,8 mg/dl
• À la semaine 10 : -30,2 mg/dl

Données démographiques des patients à la référence (mITT) : BYDUREON + MXR : 55 % d'hommes ; 86,7 % de caucasiens ; durée moyenne du diabète de type 2, 9,01 ans ; HbA_1c moyen, 8,17 % ; GAJ moyenne, 178 mg/dl ; GPP moyenne pondérée sur 2 heures 221,6 mg/dl. Placebo + MXR : 57 % d'hommes ; 82 % de Caucasiens ; durée moyenne du diabète de type 2, 9,92 ans ; HbA_1c moyen, 7,98 % ; GAJ moyenne, 167,( mg/dl ; GPP moyenne pondérée sur 2 heures, 221,6 mg/dl.⁴

Une étude randomisée en double aveugle comparant BYDUREON versus placebo chez 116 patients atteints de diabète de type 2, âgés de ≥ 18 ans et ≤ 75 ans, traités par une dose stable de MXR (≥ 1 500 mg/jour depuis au moins 8 semaines) avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA_1c ≥ 7 % et ≤ 10 %). Après les 4 semaines d’initiation durant laquelle les patients étaient traités par MXR en ouvert, les patients ont été randomisés en 1:1 pour recevoir BYDUREON (2 mg) + MXR ou le placebo + MXR. Un système de SCG a été utilisé pour mesurer la glycémie 24 heures sur 24 durant la phase d'initiation (Jour -8 et Jour –1), à la semaine 4 (jours 21 à 28) puis à la semaine 10 (jours 63 à 70) du traitement. L’étude se terminait avec un suivi de sécurité de 4 semaines. Le critère d’évaluation principal était la modification du glucose moyen pondéré sur 24 heures par rapport à la référence après 4 et 10 semaines de traitement. Les critères d’évaluation secondaires évalués aux semaines 4 et 10 du traitement incluaient : GAJ, GPP sur 2 heures et la proportion de temps passé par les patients en fourchette hyperglycémique (> 180 mg/dl), hypoglycémique (< 70 mg/dl) ou euglycémique (≥ 70 à ≤ 180 mg/dl – la fourchette inclut les périodes à jeun et post-prandiales).⁴

Proportion (%) du temps passé dans la fourchette euglycémique (≥ 70 à ≤ 180 mg/dl) à la référence, à 4 semaines et 10 semaines⁴

• Dès 4 semaines, ainsi qu'à 10 semaines, BYDUREON a réduit l'exposition des patients à des niveaux de glucose sanguin en dehors de la fourchette euglycémique (> 180 mg/dl et < 70 mg/dl) par rapport à la référence tout au long de la période de 24 heures⁴
• BYDUREON a démontré une amélioration constante par rapport à la référence, les patients passant 77 % de leur journée dans la fourchette euglycémique^ǁǁǁ à 10 semaines⁴
• Le temps passé dans la fourchette hypoglycémique n’a pas augmenté significativement à 4 et 10 semaines⁴

^ǁǁǁLa fourchette euglycémique dans cette étude inclut à la fois la GAJ et la GPP.

Données démographiques des patients à la référence (mITT) : BYDUREON + MXR : 55 % d'hommes ; 86,7 % de caucasiens ; durée moyenne du diabète de type 2, 9,01 ans ; HbA_1c moyen, 8,17 % ; GAJ moyenne, 178 mg/dl ; GPP moyenne pondérée sur 2 heures 221,6 mg/dl Placebo + MXR : 57 % d'hommes ; 82 % de Caucasiens ; durée moyenne du diabète de type 2, 9,92 ans ; HbA_1c moyen, 7,98 % ; GAJ moyenne, 167,5 mg/dl ; GPP moyenne pondérée sur 2 heures, 221,6 mg/dl.⁴

Une étude randomisée en double aveugle comparant BYDUREON versus placebo chez 116 patients atteints de diabète de type 2, âgés de ≥ 18 ans et ≤ 75 ans, traités par une dose stable de MXR (≥ 1 500 mg/jour depuis au moins 8 semaines) avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA_1c ≥ 7 % et ≤ 10 %). Après les 4 semaines d’initiation durant laquelle les patients étaient traités par MXR en ouvert, les patients ont été randomisés en 1:1 pour recevoir BYDUREON (2 mg) + MXR ou le placebo + MXR. Un système de SCG a été utilisé pour mesurer la glycémie 24 heures sur 24 durant la phase d’initiation (Jour -8 et Jour –1), à la semaine 4 (jours 21 à 28) puis à la semaine 10 (jours 63 à 70) du traitement. L’étude se terminait avec un suivi de sécurité de 4 semaines. Le critère d’évaluation principal était la modification du glucose moyen pondéré sur 24 heures par rapport à la référence après 4 et 10 semaines de traitement. Les critères d’évaluation secondaires évalués aux semaines 4 et 10 du traitement incluaient : GAJ, GPP sur 2 heures et la proportion de temps passé par les patients en fourchette hyperglycémique (> 180 mg/dl), hypoglycémique (< 70 mg/dl) ou euglycémique (≥ 70 à ≤ 180 mg/dl – la fourchette inclut les périodes à jeun et post-prandiales).⁴

GPP à 2 heures : Réduction significative à 4 et à 10 semaines⁴

GAJ : Réduction significative à 4 et à 10 semaines⁴

Les données sont les moyennes +/- ES au jour 2 de chaque semaine

Analyse de mesures répétées.

Étude SCG : BYDUREON a systématiquement réduit la GAJ.⁴

Données démographiques des patients à la référence (mITT) : BYDUREON + MXR : 55 % d'hommes ; 86,7 % de caucasiens ; durée moyenne du diabète de type 2, 9,01 ans ; HbA_1c moyen, 8,17 % ; GAJ moyenne, 178 mg/dl ; GPP moyenne pondérée sur 2 heures 221,6 mg/dl. Placebo + MXR : 57 % d'hommes ; 82 % de Caucasiens ; durée moyenne du diabète de type 2, 9,92 ans ; HbA_1c moyen, 7,98 % ; GAJ moyenne, 167,5 mg/dl ; GPP moyenne pondérée sur 2 heures, 221,6 mg/dl.⁴

Une étude randomisée en double aveugle comparant BYDUREON versus placebo chez 116 patients atteints de diabète de type 2, âgés de ≥ 18 ans et ≤ 75 ans, traités par une dose stable de MXR (≥ 1 500 mg/jour depuis au moins 8 semaines) avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA_1c ≥ 7 % et ≤ 10 %). Après les 4 semaines d’initiation durant laquelle les patients étaient traités par MXR en ouvert, les patients ont été randomisés en 1:1 pour recevoir BYDUREON (2 mg) + MXR ou le placebo + MXR. Un système de SCG a été utilisé pour mesurer la glycémie 24 heures sur 24 durant la phase d’initiation (Jour -8 et Jour –1), à la semaine 4 (jours 21 à 28) puis à la semaine 10 (jours 63 à 70) du traitement. L’étude se terminait avec un suivi de sécurité de 4 semaines. Le critère d’évaluation principal était la modification du glucose moyen pondéré sur 24 heures par rapport à la référence après 4 et 10 semaines de traitement. Les critères d’évaluation secondaires évalués aux semaines 4 et 10 du traitement incluaient : GAJ, GPP sur 2 heures et la proportion de temps passés par les patients en fourchette hyperglycémique (> 180 mg/dl), hypoglycémique (< 70 mg/dl) ou euglycémique (≥ 70 à ≤ 180 mg/dl – la fourchette inclut les périodes à jeun et post-prandiales).⁴

Étude de maniabilité du dispositif d'injection unidose de Bydureon

Titre : Application of adult-learning principles to patient instructions: A usability study for an exenatide once-weekly injection device

Auteurs : Lorenzi G, Schreiner B, Osther J, Boardman M

Référence : Clin Diabetes 2010;28:157–62

Consultez cet article de Lorenzi G, et al. publié dans Clin Diabetes

La GPP contribue davantage à l'hyperglycémie globale que la GAJ à de faibles taux d'HbA_1c^¶¶¶30

Adapté avec la permission de Monnier et al.

Les écarts de GPP sont un facteur majeur contribuant à la charge glycémique globale chez les patients présentant une hyperglycémie légère à modérée.³⁰

Étude observationnelle (N = 290) chez des patients traités depuis au moins 3 mois par régime alimentaire seul, metformine, glyburide, ou les deux. Les critères d’inclusion étaient un antécédent de diabète de type 2 depuis ≥ 6 mois et aucun traitement en cours par insuline ou acarbose. Les patients ont été triés en fonction de leur taux moyen d'HbA_1c (%), et une analyse sur 1 jour, à 4 points, des concentrations plasmatiques en glucose, à jeun et post-prandiale, a été réalisée après l'administration d'un régime alimentaire normalisé.^{30, 31}

^¶¶¶Les patients ont été traités par régime alimentaire seul, par metformine, par glyburide, ou par une association de metformine et de glyburide.

Contributions relatives de la GPP et de la GAJ à l'hyperglycémie après 24 ou 28 semaines de traitement par insuline basale³²

Adapté avec la permission de Riddle, et al.

La GPP peut rester élevée et contribuer à l'hyperglycémie globale même chez les patients traités par insuline basale³²

De nombreux patients ne parviennent néanmoins pas à atteindre leurs objectifs en termes d'HbA_1c après le traitement par insuline basale.^{33, 34}

Des données de référence et à 24 semaines^a issues de 6 études menées chez des patients (N = 1 699) atteints de diabète sucré de type 2 mal contrôlé (HbA_1c > 7 %) sous antihyperglycémiques oraux ont été agrégées pour analyse. Le taux d'HbA_1c moyen à la référence était de 8,7 % pour la population de patients avant l'augmentation posologique du traitement par insuline basale (n = 1 261). Les concentrations plasmatiques de glucose à jeun et de GPP ont été dérivées de mesures relevées avant et 2 heures après chaque repas et au coucher.³²

^aLes données des patients issues d'une étude n'ont pas été évaluées à 24 semaines. Celles-ci ont été substituées par les données à 28 semaines.³²